Drei neue Publikationen zu selektiven FKBP51-Inhibitoren

17.06.2019

Drei neue Publikationen zu selektiven FKBP51-Inhibitoren

Das FK506-bindenden Protein 51 (FKBP51) ist ein neuer potentieller Ansatzpunkt zur Behandlung von Depression, Fettleibigkeit oder chronischen Schmerzen. Der Arbeitskreis von Prof. Hausch hat die ersten und bisher einzigen selektiven FKBP51-Inhibitoren entwickelt, um FKBP51 pharmakologisch zu blockieren.

In Kooperation mit dem Max-Planck-Institut für Psychiatrie konnte Zannas et al. im Fachjournal PNAS zeigen, dass die selektive Inhibition von FKBP51 eine Hyperaktivierung von Alters- oder Stress-bedingten Entzündungsprozessen normalisieren kann.

FKBP51 scheint auch eine Rolle bei Alkoholabhängigkeit zu spielen. Zusammen mit Kollegen vom Universitätsklinikum Erlangen konnte König et al. Ergebnisse von Tierstudien im Fachjournal Addiction Biology publizieren, die zeigen, dass durch selektive FKBP51-Inhibitoren der Alkoholkonsum während einer bestehenden Abhängigkeit oder unmittelbar vor einem Rückfall reduziert werden kann.

Die Entdeckung der selektiven FKBP51-Inhibitoren basierte auf strukturellen Veränderungen im Protein, die nach wie vor sehr schwierig vorherzusagen sind. Zusammen mit Forschern der LMU München konnte Jagtap et al. in einer grundlegenden NMR-Studie die entscheidende Proteinumlagerung auch ohne die Hilfestellung der gesuchten Wirkstoffe nachweisen. Dies liefert eine Grundlage, wie selektiv FKBP51 verbessert werden könnte, um diese zu Medikamenten für den Einsatz im Menschen weiter zu entwickeln.

Aktuelle Literatur:

1. Zannas, AS; Jia, M; Hafner, K; Baumert, J; Wiechmann, T; Pape, JC; Arloth, J; Ködel, M; Martinelli, S; Roitman, M; Roeh, S; Haehle, A; Emeny, R; Iurato, S; Carrillo-Roa, T; Lahti, J; Räikkönen, K; Eriksson, JG; Drake, AJ; Waldenberger, M; Wahl, S; Kunze, S; Lucae, S; Bradley, B; Gieger, C; Hausch, F; Smith, AK; Ressler, KJ; Müller-Myhsok, B; Ladwig, K-H; Rein, T; Gassen, NC; Binder, EB. Epigenetic upregulation of FKBP5 by a aging and stress contributes to NF-κB-driven inflammation and cardiovascular risk. Proc Natl Acad Sci USA (2019), doi: 10.1073/pnas.1816847116.

2. König, L; Kalinichenko, LS; Huber, SE; Voll, AM; Bauder, M; Kornhuber, J; Hausch, F; Müller CP. The selective FKBP51 inhibitor SAFit2 reduces alcohol consumption and reinstatement of conditioned alcohol effects in mice. Addict Biol (2019), doi: 10.1111/adb.12758.

3. Jagtap, PKA; Sippel, C; Kaila, VRI; Hausch, F; Sattler, M. Selective inhibitors of FKBP51 employ conformational selection of dynamic invisible states. Angew Chem (2019), doi: 10.1002/anie.201902994.

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