Wirkstoff-Design ist eine „Formsache“

09.04.2020

Wirkstoff-Design ist eine „Formsache“

Wirkstoff-ähnliche Moleküle binden an ihr Zielprotein in nur einer von vielen möglichen Anordnungen. Durch rationelles Design kann die „richtige“ Form stabilisiert und die Wirkstoffe verbessert werden. In zwei neue Publikationen entwickelte der Arbeitskreis von Prof. Hausch so neue Wirkstoffe für FK506-bindende Proteine.

In der Arbeit von Bischoff et al. (Chem Eur J 2020, 26, 4677-81) wurde durch eine clevere Syntheseroute ein vollständig rigides Molekül entworfen (siehe Abbildung), dass nur noch eine einzige drehbare Bindung aufweist und perfekt den Bindungsmodus der flexibleren Vorgänger-Moleküle imitiert. Diese Substanzen haben eine extrem gute Liganden-Effizienz für das FK506-bindende Protein 12 (FKBP12).

Das FK506-bindende Protein 51 (FKBP51) ist ein neuer potentieller Ansatzpunkt zur Behandlung von Depression, Fettleibigkeit, chronischen Schmerzen oder ausgewählte Arten von Krebs. Für FBKP51-basierte Wirkstoffe ist es jedoch essentiell, das verwandte Protein FKBP52 nicht zu treffen. Zur Verbesserung von selektiven FKBP51-Inhibitoren entwarfen Feng et al. Moleküle, bei denen die entscheidende Selektivität-vermittelnde Seitengruppe exakt in der richtigen Ausrichtung fixiert wurde (J Med Chem 2020, 63, 231-40). Mit diesen Substanzen konnte das Absterben von Krebszellen eingeleitet werden.

Weitere Informationen:

Arbeitsgruppe Prof. Hausch

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