Bindungsmoleküle mit arzneimittelähnlichen Eigenschaften
Chemie-Forschungsteam der TU publiziert neue Therapieansätze
19.04.2021
Ein Ring, sie alle zu binden – die Kraft von Ringen fasziniert die Fantasy-Community seit Jahrzehnten. Jetzt hat die Arbeitsgruppe um Professor Felix Hausch im Clemens-Schöpf-Institut für Organische Chemie und Biochemie der TU Darmstadt in zwei Veröffentlichungen gezeigt, wie molekulare Ringe im wirklichen Leben den entscheidenden Beitrag liefern können, um einen neuen Ansatz zur Behandlung von Depressionen, Fettleibigkeit oder chronischen Schmerzen zu ermöglichen.
Im Journal of Medicinal Chemistry (Mehr erfahren) hat das Forschungsteam die Makrozyklisierung von Bindungsmolekülen des FK506-bindenden Proteins 51 beschrieben. Dieses Protein ist ein wichtiger Risikofaktor für Krankheiten wie Depressionen, Fettleibigkeit und chronische Schmerzen. „Die Identifizierung selektiv bindender Moleküle mit arzneimittelähnlichen Eigenschaften war bisher jedoch ein ungelöstes Problem“, erklärt Professor Felix Hausch. „Basierend auf unserem strukturellen Verständnis des Bindungsmodus von FKBP51-Liganden konnten wir einen Makrozyklisierungsansatz entwickeln, mit dem etliche Schwachstellen der bisher verfügbaren FKBP51-Bindemittel vermieden werden konnten.
In einem weiterführenden wegweisenden, vom Pioneer-Fund (Mehr erfahren) und dem LOEWE-Schwerpunkt TRABITA (Mehr erfahren) unterstütztem Projekt, das nun in der renommierten Zeitschrift Angewandte Chemie (Mehr erfahren) vorgestellt wurde, identifizierte die Arbeitsgruppe von Hausch eine neue Klasse von makrozyklischen FKBP51-Bindemolekülen, die zum ersten Mal zwischen den eng verwandten Homologen FKBP51, FKBP12 und FKBP12.6 differenzieren können. „Dies könnte der Schlüssel zur Vermeidung von Nebenwirkungen sein, die durch die Hemmung von FKBP12 / 12.6 verursacht werden“, sagt Professor Hausch.
Entwicklung klinischer Kandidaten
Zusammengenommen liefern diese beiden Ergebnisse den entscheidenden Anstoß zur Entwicklung von klinischen Kandidaten für FKBP51, um erstmals Wirksamkeitsstudien bei menschlichen Patienten durchzuführen. Dies ist Teil der aktuellen Aktivitäten des Hausch-Labors, die durch die kürzlich eingeworbene VIP+-Förderung (Mehr erfahren) ermöglicht wurde . Die Methoden der molekularen Ringschließung können auch zur Entwicklung von Wirkstoffen gegen COVID-19 eingesetzt werden, wie derzeit bei dem Pioneer Fund-Project CoMaProtInhib (Mehr erfahren).
