Biochemische und Chemische Methoden zur Stabilisierung von transienten Bindungstaschen

Um transiente Bindungstaschen erforschen zu können, müssen diese stabilisiert werden. Hierzu werden bei TRABITA vier unterschiedliche chemische Ansätze verfolgt, um die gesuchten transienten Bindungstaschen mit chemischen Werkzeugen in einem definierten und beobachtbaren Zustand „einzufrieren“.

C1 Kolmar: Protein Engineering

Die bei TRABITA zu erforschenden Proteine liegen in einem Gleichgewicht von transienten und Grundzustands-Substratbindungstaschen. Die Arbeitsgruppe von Herrn Prof. Kolmar hat im Vorfeld maßgeschneiderte Antikörper genutzt, um erfolgreich Testmutanten von FKBP51 zu isolieren, deren transiente Bindungstasche stabilisiert ist. Diese Methode wird weitergeführt und auf die anderen Proteine übertragen, um stabilere Proteinvarianten zu erhalten.

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C2 Schmitz: Particle-Based Libraries

Transiente Bindungstaschen lassen sich durch regulatorische Peptide beeinflussen. Aus der Literatur sind solche Beeinflussungen des Konformationsgleichgewichtes von HDAC und 5-LO bekannt. Der Arbeitskreis um Frau Prof. Schmitz zielt darauf ab, TRABITAs einiger der zu erforschenden Proteine zu stabilisieren. Dazu kommen Bibliotheken von Peptiden und Peptoiden zum Einsatz, wie sie für Bindungspartner für Chemokine entwickelt wurden.

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C3 Proschak: Fragment Libraries

Molekulare Fragmente dienen als Liganden für TRABITAs. Die Aufstellung und Evaluierung von Fragment-basierten Bibliotheken ist die Expertise des Arbeitskreises von Herrn Prof. Proschak. Dabei stellen diese mit computergestützten Methoden eine TRABITA-fokussierte Datenbank mit potenziellen Fragmenten zusammen, wobei Machine Learning eine wichtige Rolle spielt. Die gefundenen Strukturen werden dann im Anschluss durch Experimente validiert.

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C4 Schmidt: Medizinalchemie

Der Arbeitskreis von Prof. Schmidt ist spezialisiert auf kovalente Inhibitoren von Kinase-Proteinen. Eine Kinase-Familie weist ein Cystein in der Nähe des aktiven Zentrums auf, das zur Aktivitätsregulation der Kinasen genutzt werden soll. Durch Derivatisierung des Cysteins unter gleichzeitiger Belegung der postulierten, transienten Tasche sollen neue Leitstrukturen für die Wirkstoffentwicklung identifiziert werden.

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